Wie das Coronavirus daran gehindert werden könnte, in eine Wirtszelle einzudringen

Wie könnte verhindert werden, dass das neuartige Coronavirus in eine Wirtszelle eindringt, um eine Infektion zu verhindern? Ein Team von biomedizinischen Wissenschaftlern hat eine Entdeckung gemacht, die auf eine Lösung hinweist.

Die Wissenschaftler unter der Leitung von Maurizio Pellecchia an der School of Medicine der University of California in Riverside berichten in der Zeitschrift Molecules, dass zwei Proteasen – Enzyme, die Proteine abbauen – sich auf der Oberfläche von Wirtszellen befinden und für die Verarbeitung des Viruseintritts verantwortlich sind dabei gehemmt werden könnten. Eine solche Proteasehemmung würde verhindern, dass Sars-CoV-2, das für Covid-19 verantwortliche Coronavirus, in die Wirtszelle eindringt.

Die Forschung wird als Titelgeschichte der Zeitschrift (Band 25, Ausgabe 10) vorgestellt.

Spike-Glykoprotein

Die äußere Oberfläche von Coronaviren enthält ein kritisches Protein, das als Spike-Glykoprotein oder S-Glykoprotein bezeichnet wird. Das S-Glykoprotein ist dafür verantwortlich, dem Coronavirus seine typische Coronaform zu verleihen und ist für den Eintritt von Viruspartikeln in Wirtszellen essentiell. Wirtszellproteasen müssen jedoch zuerst dieses virale Oberflächenprotein verarbeiten oder schneiden, damit das Virus in die Zellen eindringen kann.

Pellecchias Labor und andere haben erkannt, dass das neue Sars-CoV-2-Coronavirus zusätzlich zu einer zuvor identifizierten Protease namens TMPRSS2 auch von einer zusätzlichen menschlichen Protease namens Furin für den Viruseintritt verarbeitet werden kann.

„Die Verwendung der Wirtsprotease Furin zur Verarbeitung ist ein üblicher Mechanismus für den Eintritt von Zellen sowohl durch virale Fusionsproteine ​​als auch durch bestimmte bakterielle Toxine“, sagte Pellecchia, Professor für biomedizinische Wissenschaften, der das Forschungsteam leitete. „Sars-CoV-2 nutzt diesen Mechanismus ebenfalls. Die Art der ‚proteolytischen Spaltung‘ in seinem S-Glykoprotein kann bestimmen, ob dieses Virus zwischen Arten übertragen werden kann, beispielsweise von Fledermäusen oder Kamelen auf Menschen.“

Ein Fusionsprotein kombiniert die Eigenschaften von mehr als einem Protein. Proteolytische Spaltung bezieht sich auf den Prozess des Aufbrechens der Peptidbindungen zwischen Aminosäuren in einem Protein, was zum Schneiden des Proteins führt.

Das Coronavirus-S-Glykoprotein enthält drei Spaltstellen, die menschliche Wirtsproteasen verarbeiten. Die genaue Art und Sequenz dieser Spaltstellen und ihrer jeweiligen Verarbeitungsproteasen kann den Grad der Pathogenität bestimmen und bestimmen, ob das Virus Spezies kreuzen kann.

Inhibitoren im Rampenlicht

Pellecchia erklärte, dass das Anthraxtoxin, ähnlich wie Sars-CoV-2, die Verarbeitung durch menschliches Furin erfordert, um Makrophagen, eine Art weißer Blutkörperchen, zu infizieren. Unter Verwendung von Anthraxtoxin als Modellsystem fand sein Team heraus, dass ein Inhibitor von TMPRSS2 und Furin in Zell- und Tiermodellen den Zelleintritt durch das Toxin effizient unterdrücken kann.

Eine klinische Studie mit Covid-19-Patienten begann kürzlich mit der Verwendung des TMPRSS2-Inhibitors Camostat.

„Wir haben jedoch festgestellt, dass Camostat ein schlechter Furininhibitor ist“, sagte Pellecchia. „Unsere aktuelle Studie fordert daher die Entwicklung zusätzlicher Proteaseinhibitoren oder Inhibitor-Cocktails, die gleichzeitig auf TMPRSS2 und Furin abzielen und den Eintritt von Sars-CoV-2 in die Wirtszelle unterdrücken können.“

Pellecchia fügte hinzu, dass das Vorhandensein einer Furinspaltungsstelle in Sars-CoV-2 bisher mit einer erhöhten Pathogenität verbunden war. Die genetische Eliminierung von Furin in zellulären Laborstudien konnte den Viruseintritt jedoch nicht stoppen, was darauf hindeutet, dass TMPRSS2 die relevanteste Protease bleibt.

Unter Verwendung von Peptidsequenzen aus Sars-CoV-2-S-Glykoprotein hat sein Team nun gezeigt, dass die neuen Mutationen in diesem Coronavirus-Stamm zu einer effizienten und verstärkten Verarbeitung des Viruseintritts durch Furin und TMPRSS2 führen.

„Mit anderen Worten, Sars-CoV-2 kann im Gegensatz zu anderen weniger pathogenen Stämmen beide Proteasen, TMPRSS2 und Furin, effizienter verwenden, um die Invasion von Wirtszellen zu starten“, sagte Pellecchia. „Während TMPRSS2 in der Lunge häufiger vorkommt, wird Furin in anderen Organen exprimiert, was möglicherweise erklärt, warum Sars-CoV-2 in der Lage ist, in mehrere Organe einzudringen und diese zu schädigen.“

Das Labor von Pellecchia hat bereits wirksame und wirksame präklinische Inhibitoren von Furin identifiziert und gezeigt, dass diese Inhibitoren als potenzielle Covid-19-Therapeutika entwickelt werden könnten, möglicherweise in Kombination mit Arzneimitteln wie Camostat, dem TMPRSS2-Inhibitor.

Finanzierung gesucht

„Wir suchen nach zusätzlichen Mitteln, um das Design und die Entwicklung von dualen Inhibitoren voranzutreiben, die gleichzeitig auf TMPRSS2 und Furin abzielen können“, sagte Pellecchia. „Die Finanzierung würde es uns ermöglichen, neue mögliche wirksame Therapeutika gegen Covid-19 zu untersuchen und Studien zu unterstützen, die weitreichende Anwendungen haben könnten, um mögliche zukünftige Pandemien abzuwehren, die aus ähnlichen aktivierenden Mutationen in anderen Virusstämmen resultieren.“

Pellecchia, die den Daniel Hays-Lehrstuhl für Krebsforschung an der UCR School of Medicine innehat, wurde von Elisa Barile, Carlo Baggio und Luca Gambini von UCR, sowie Sergey A. Shiryaev und Alex Y. Strongin vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in La Jolla in die Forschung einbezogen.

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